第306医院顾建文详解嗅觉障碍检测与神经系统疾病

  ，博士导师，第306医院院长，主任医师，全军神经外科副主委，中华医学会理事。

  嗅觉是一种感觉。它由两感觉系统参与，即嗅神经系统和鼻三叉神经系统。嗅觉和味觉会整合和互相作用。嗅觉是外激素通讯实现的前提。 嗅觉是一种远感，即使说它是通过长距离感受化学刺激的感觉。许多神经系统疾病亦表现有嗅觉障碍，嗅觉功能的研究对于神经内科的某些疾病的早期诊断及防治具有一定的意义。Ansari 等早在70 年代就有研究证明嗅觉的功能障碍与一系列神经退行性疾病相关，包括阿尔茨海默病（alzheimers disease，AD）、Down 综合征（Downs syndrome，DS）、亨廷顿病（Huntingtons disease，HD）、特发性帕金森病（idiopathicParkinsons disease，IPD）等。

  在神经病学理论中，嗅神经的地位已由第一对脑神经跃居为脑的组成部分。关于嗅觉的检测，目前已有许多方法，包括主观嗅觉检测和客观嗅觉检测，但在神经病学临床查体中，嗅觉功能的检查尚未受到应有的重视。现今嗅觉功能测试在临床工作中尚未受到应有的重视，甚至常常被忽略，嗅觉通路作为中枢神经系统的门户，在神经系统变性疾病的早期诊断中有一定的意义，特别是在PD 和阿尔茨海默病中嗅觉障碍是较为常见的症状，故嗅觉检测在神经科临床查体中应当被重视。另外，由于现有的嗅觉检查方法大都比较费时且需要一定的花费，用于神经内科临床查体的可行性稍差，因此就需要寻找到一种或一类简便、经济、无创的能快速检测嗅觉功能的方法以适于神经内科临床常规应用。目前我国已有文献报道，通过简易临床嗅觉定量测试法探讨脑梗死患者急性期嗅觉功能与认知功能的关系，此种嗅觉检测的新方法应用于神经内科临床嗅觉功能的初步筛查，具有经济实用、简便易行、无创伤等优点，但目前处于探讨和试验研究阶段，尚未普遍应用于临床且有待于进一步的完善。

  1. 嗅觉的主观检测：主观嗅觉检测是指嗅觉的心理生理测试，通过受试者对气味刺激的回答来判定其嗅觉功能。主观嗅觉检测的新方法在部分国家已应用于临床，但尚远未普及，常用的方法有以下几种：

  （1）T＆T 嗅觉计测试（T＆T olfactometertest）：日本第一个标准化的嗅觉仪诞生于20 世纪70 年代，以Toyota 和Takagi 命名，故为T＆T 嗅觉仪，它是以嗅素稀释倍数作为定量分析依据的很典型的嗅觉检查方法。临床上保留5 种嗅素（苯乙醇、甲基环戊烯酮、异戊酸、十一烷酸内酯和粪臭素），分别予以10 倍稀释，取10-5～10-2 范围的8 种浓度，分别用5、4、3、2、1、0、－1、－2 表示，其中0 为正常嗅觉的阈值浓度，5 为最高浓度，－2 为最低浓度。用15 cm×0.7 cm 的无味滤纸前端蘸1 cm 的嗅素液，置于受检者前鼻孔下方1～2 cm 处，嗅闻2～3 次，依次由低浓度到高浓度顺序检测。首先测试察觉阈，之后测试识别阈。所测得的结果做出嗅觉图，根据其识别阈值将嗅觉功能分为6 级：均值小于－1 为嗅觉亢进，－1～1 为嗅觉正常，1.1～2.5 为嗅觉轻微下降，2.6～4.0为嗅觉中度减退，4.1～5.5 为嗅觉严重减退，5.6 以上为嗅觉丧失。

  （2）宾夕法尼亚大学嗅觉识别试验（university of pennsylvaniasmell identification test，UPSIT）：是由美国宾夕法尼亚大学医学院临床嗅觉与味觉研究中心Doty 等（1984 年）研制的方法，选择薄荷醇、樱桃、机油、丁香、洋葱、泡菜、烟草、菠萝、啤酒等40 种嗅物质，将其分别置于10～50 μm 塑料囊内，再分装在按不同气味编排的小册子内，每10 种嗅素装订成1 册，共4 册。每页有1 种嗅物，印有4 个候选答案，受试者用铅笔划破胶囊，嗅闻后从4 个选项中选1 个。辨别不清时可以猜测，但必须回答。通过该测试可以将个体的嗅觉功能分为嗅觉正常、嗅觉轻度下降、嗅觉中度下降、嗅觉重度下降、嗅觉丧失（失嗅）或伪失嗅6 类。

  （3）五味试嗅液测试（中国半导体研究所研制）：是孙安纳、柳端今等（1992 年）研制的方法，选用醋酸、醋酸戊酯、薄荷醇、丁香酚、3-甲基吲哚作为基准测嗅液，分别标以A、B、C、D、E，代表酸味、香蕉味、清凉油或薄荷味、花香味、粪臭味五种气味，选用无嗅味、蒸汽压低的液态石蜡为溶剂，另配三瓶液态石蜡为空白对照。按照10 倍重量浓度稀释，共配制5 个数量级，浓度依次为5、4、3、2、1，装于双层磨口滴瓶内，检测时将磨口滴棒取出置于受试者前鼻孔前1 cm 处嗅闻，每次闻2～3 次，先从低浓度1 开始，记录能感觉或辨认出气味的浓度序号，按照上述方法依次用A、B、C、D、E 五种气味测试。

  （4）Sniffin sticks 嗅觉测试（Sniffin sticks test）：由Kobal和Hummel 研制，该测试由测试受试者气味感觉阈值、气味辨别能力、气味鉴别能力三部分所组成。测试液或固体测试剂溶于丙乙醇4 ml，装在带盖的像钢笔一样的小棒中，测试时，打开笔帽，笔尖放到单侧或双侧前鼻孔下2 cm 处。

  （connecticut chemosensory clinical research center，CCCRC）：包括阈值测试和识别测试。①阈值测试以正丁醇为嗅素，按照1∶2 连续稀释11 次，最高和最低浓度对应于0～11 分，将每一种浓度的丁醇60 ml 置于可压塑料瓶内，受检者同时拿两个瓶，1 瓶含有嗅物，另1 瓶含有水作为对照试剂，受检者于一侧前鼻孔处挤压塑料瓶并吸气，从低浓度开始测试（一般从稀释度9 开始），如受检者能在同一稀释度连续4 次正确辨认出正丁醇，该值为阈值，若4 次测试中有1 次不能正确辨认，则增加浓度至能连续正确辨认4 次为止，要求在20 min 将两侧鼻孔测试完毕。②识别测试选用婴儿粉、巧克力、肉桂、咖啡、樟脑丸、花生酱、象牙肥皂7 种嗅物测试嗅神经功能，另用烈性吸入剂（vicks vaposteam）测试三叉神经功能。将上述8 种嗅物装入不透明的广口塑料瓶内，覆盖纱布避免视觉提示，两侧鼻孔分别测试，全部测试时间15 min，嘱受检者将所闻嗅的各种嗅物的名称写在相应的表格内，表格内有16 种嗅物名称可供受试者选择，计算受试者在本次测试中所选择出的正确的嗅物数。

  2. 嗅觉的客观检测：客观嗅觉检测是指受试者接受气味刺激后被记录到的相关电生理变化。目前最具代表性的客观嗅觉检测研究是嗅觉事件相关电位（olfactory event-relatedpotentials，OERP）：由气味剂刺激嗅黏膜，应用计算机叠加技术，在头皮特定部位记录到的特异性脑电位，为一项客观、敏感的电生理指标[26]。嗅觉的影像学检查也开始受到重视，包括嗅觉系统结构成像（CT、MR、DWI）和嗅觉功能成像（fMRI、PET、SPECT）。现有的各种嗅觉检测的新方法均存在一定的局限性，主观嗅觉测量方法的宾夕法尼亚大学气味鉴别试验等由于检测时间比较久，受试者易产生嗅觉疲劳，且有些气味受试者不熟悉，某些特定的程度上影响了检测结果的准确性，限制了在国内的应用；Sniffinsticks 嗅觉测试可用于嗅觉筛查，但不能定量检测受试者的嗅觉阈值。虽然客观的嗅觉功能检测的新方法嗅觉事件相关电位等能比较客观和精确地提供定量资料，但是其研究还处于初级阶段，主要使用在于试验研究过程中，且费用相比来说较高，尚未真正用于临床。

  与神经系统的其他感觉通路传导相比，嗅觉传导具有其独特的解剖学特点，即嗅觉的传导只有两级神经元组成。嗅觉系统主要由嗅细胞、嗅神经、嗅球、嗅束及嗅皮质组成。鼻腔的纤毛上皮细胞组成的神经纤维穿过前颅窝的筛板达到额叶表面的嗅球，嗅球为嗅觉的低级中枢。嗅束为嗅球后部的条索状部分，它主要由僧帽细胞、簇状细胞的轴突纤维及皮层投射到嗅球颗粒细胞的纤维构成，还包括一些对侧嗅球与前嗅核（指在嗅球和嗅束的移行部有一小群散在的神经细胞）的传出纤维，嗅束为嗅觉信息的传入与抑制性传出的通路。嗅皮质为嗅觉的高级中枢，位于颞叶、杏仁核及梨状区皮质，它分为初级嗅皮质及次级嗅皮质。初级嗅皮质直接接收来自嗅球和前嗅核的纤维投射，有学者觉得初级嗅皮质是气味的主观感觉区；次级嗅皮质接收来自初级嗅皮质的纤维投射，其发出的纤维主要投射到海马。此外，目前认为在鼻腔与嗅觉中枢之间不存在血脑屏障。

  气味分子与鼻腔内可溶性气味结合蛋白结合后进入嗅上皮，与嗅觉感受细胞胞膜上的特异性传导受体相结合，通过活化一种特异性G 蛋白α亚单位，激活腺苷酸环化酶使细胞内ATP 转化为cAMP，来提升细胞内cAMP 浓度，使嗅神经纤维膜上的阳离子门控通道开放，主要引起Ca2+进入细胞内，使得Cl-外流，达到阈电位后产生动作电位，引发神经冲动沿轴突传向嗅球。嗅觉系统所含的多种神经介质和神经调节剂（如：乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、5-羟色胺、多巴胺等）亦参与嗅觉的形成与传导。

  根据病变部位及受损性质，嗅觉障碍可分为：（1）外周传导性嗅觉障碍，指含有气味的气流受阻或改变方向不能够达到嗅区，致使不能感受气味或者嗅觉敏感度下降，多见于鼻腔和鼻窦炎症、创伤、新生物等；（2）中枢神经性嗅觉障碍，指嗅神经系统的中枢结构伤害损坏引起的嗅觉障碍，虽有气流到达嗅区，但嗅觉中枢病变，致使不能感受气味或者嗅觉敏感度下降，多见于颅内肿瘤、颅脑外伤、神经系统变性疾病等。

  嗅觉障碍主要体现为：嗅觉察觉障碍、嗅觉识别障碍、嗅觉辨别障碍及嗅觉记忆障碍。嗅觉察觉障碍指嗅觉察觉的阈值提高，嗅觉察觉阈即人体所能感知到的最低嗅素浓度，反映嗅觉感知力。嗅觉识别障碍指嗅觉识别力下降，嗅觉识别力即识别阈上气味的能力，是准确鉴定出某种嗅素的能力。嗅觉辨别能力的下降反映嗅觉辨别障碍，嗅觉辨别力是受试者区别两种气味的能力，受试者可以指出两种气味相似或不同。嗅觉记忆障碍指嗅觉记忆力下降或丧失，嗅觉记忆力即受试者闻到某种嗅素的气味后，间隔一段时间后再辨认出所闻过的嗅素气味的能力。嗅觉察觉力和识别力都反映整个嗅觉系统的功能，察觉力受中枢支配，识别力受外周影响。

  已知在各种中枢神经系统疾病的病程中经常会出现各种认知功能障碍甚至是痴呆，而嗅觉障碍也是神经系统变性疾病的常见症状，尤其在AD 和帕金森病（PD）中多见。AD 的经典的组织病理学定义包括神经纤维缠结和神经炎性斑[10]，而多年来的研究表明，AD 患者早期可出现嗅觉功能减退，且嗅觉功能减退的出现可早于AD 的典型临床症状，因此嗅觉功能的检查对AD 的早期筛查和监测具备极其重大意义。

  PD 是一种中枢神经系统退行性疾病，目前已知的发病机制是中脑黑质多巴胺能神经元丧失造成纹状体的多巴胺浓度下降。多巴胺大量存在于黑质纹状体系统、嗅球、边缘系统等部位，多巴胺的缺乏可引起嗅觉功能障碍。随着对PD 的深入研究，发现PD 患者在疾病早期就出现了嗅觉功能的改变。国外有文献报道，如果将PD 患者的运动系统症状与全面的嗅觉检测相结合，能大大的提升PD 诊断的敏感性和特异性。且十余年前即有研究将嗅觉检测应用于PD 的早期诊断，近期有学者通过鼻参数（鼻周期、鼻黏膜的pH 值、鼻腔黏液纤毛清除时间）进一步研究嗅觉功能发生改变与PD 早期诊断之间的关系。